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29/Giu/2020

Tre patologie neuro-degenerative per molti versi chimicamente affini

In questo breve articolo metteremo in evidenza come, per la mia esperienza clinica, tre patologie neuro degenerative come le maculopatie ed i morbi di Parkinson e di Altzheimer, abbiano affinità chimiche tali da potersi considerare come una stessa malattia in strutture diverse. Nel morbo di Parkinson si ha un accumulo nei nuclei della base di una proteina anomala chiamata si-nucleina che agglomerandosi forma i Corpi di Lewy e questo determina un deficit nella produzione di dopamina. La stessa α-sinucleina, quando si deposita sull’epitelio pigmentato retinico – vero laboratorio biochimico della retina e, indirettamente, delle fibre ganglionari del nervo ottico – crea una maculopatia determinando la formazione di una sostanza lipo-proteica, chiamata lipofuscina, che “soffocando” la funzione dell’epitelio pigmentato comporta una riduzione di dopamina.

neuro-recettore della levodopa

Infatti, nei pazienti che utilizzano la levodopa, che agisce da neuro-protettore, per la cura del morbo di Parkinson, si riscontrano meno possibilità di sviluppare neuropatie ottiche e maculopatie (studi parlano di riduzione della probabilità ad 1/3); al contrario, chi è affetto da maculopatie ha il 25% di probabilità di sviluppare il morbo di Parkinson.

Per quanto riguarda la terza patologia…..

…la lipofuscina ha enormi somiglianze chimiche con la sostanza amiloide riscontrata nella sindrome di Alzheimer; l’epitelio pigmentato retinico, non solo produce levodopa, ma anche fattori antinfiammatori che aiutano la crescita delle terminazioni dopaminergiche favorendo la rigenerazione della dopamina stessa; anche la melanina, ormone che regola il ritmo sonno-veglia, svolge un ruolo importante in quanto il suo deficit è uno dei fattori concomitanti nelle maculopatie.

maculopatia colloide
maculopatia secca con depositi amiloidi (drusen)

Nell’Alzheimer, la proteina tossica che si deposita sull’ippocampo e sulla corteccia frontale viene chiamata tau ed è per molti versi è simile alla α-sinucleina; studi recenti hanno identificato un enzima, l’asparagina-endopeptidasi, che agisce stimolando la formazione della α-sinucleina. Se questo enzima viene inattivato si formeranno meno aggregati tossici di proteine anomale riducendo la tossicità che questi hanno sui neuroni. Probabilmente la stessa inibizione porterà anche ad una riduzione della proteina tau tipica dell’Alzheimer e simile a quella caratteristica del Parkinson.

Terapie

Per la rimozione di queste proteine tossiche si stanno mettendo a punto anticorpi monoclonali umanizzati che rappresenteranno una nuova frontiera verso tutte le malattie neuro-degenerative. Altro aspetto importante è quello di aiutare i mitocondri, che sono fonti di energia per la cellula nervosa, con antiossidanti mitocondriali; il raxone o idebenone normalmente utilizzato nella sindrome di Leber e nell’atrofia ottica dominante, malattie genetiche che colpiscono il nervo ottico. Queste osservazioni ci portano a concludere che si può ben affermare che le tre patologie possono considerarsi come una stessa malattia in strutture diverse.

Esiste oggi la possibilità con test salivari di individuare la presenza di α-sinucleina. Quindi si può svolgere un’azione di profilassi sulla possibilità dell’individuo di sviluppare sia la maculopatia che il morbo di Parkinson.

La conclusione che accomuna le tre condizioni di deficit è che per contrastare la maculopatia occorrono, non solo anticorpi monoclonali, ma anche la levodopa e l’idebenone, in associazione con l‘acido lipoico; tutte sostanze che agiscono come potenti neuro protettori impedendo la formazione di sostanza amiloide che, in tutte e tre le patologie, costituisce la causa del deficit di dopamina.

Per saperne di più


15/Nov/2017

Di seguito sono presentati alcuni casi clinici non diagnosticati di atrofie ottiche anomale che ho incontrato nella mia esperienza professionale.

Le atrofie ottiche su base genetica non sempre si manifestano in modo convenzionale (anomale) riguardo ad età e manifestazioni cliniche. Mi è accaduto spesso di visitare pazienti che, all’esame del fundus, manifestavano un nervo ottico atrofico o sub-atrofico, con progressiva perdita del visus.

Questi casi li classificavamo genericamente come “atrofie ottiche di n.d.d.” o come “sospetta neuropatia ottica ischemica” specie se insorgevano acutamente. Oggi posso affermare che in realtà molti di questi casi erano la conseguenza di geni “OPA” tipico dell’atrofia ottica dominante o di altri geni affiliati alla sindrome di Leber.

Asse ereditario dell’atrofia ottica dominante

A tal proposito riporto il caso di un paziente marchigiano di 57 anni venuto in visita per un progressivo abbassamento del visus a 1/2 decimi. Il campo visivo che mostrava lesioni molto estese.  Sospettai immediatamente che si trattasse di un’atrofia legata a fattori genetici.  Per contrastare il decorso della malattia prescrissi alti dosaggi di Idebenone, Levodopa e acido Ittioico.

Dopo soli 4 mesi di trattamento, il paziente si recava in un centro specializzato per le atrofie congenite e il noto primario riscontrò un visus di 4/10 nell’occhio peggiore e a 5/10 nell’altro.

L’esame del campo visivo eseguito con il solito strumento degli esami precedenti mostrava un netto miglioramento.

Ciò dimostra che l’associazione dei tre principi attivi è risultata molto valida.

Levodopa

Vorrei poi raccontare di molti casi che mi sono capitati della cosiddetta otticopatia ischemica acuta che tuttora vengono curate con cortisonici e calciparine senza alcun risultato se non la cecità. Personalmente in casi simili usavo la levodopa. Il trattamento ha mostrato, in circa il 30% dei casi, una riacquisizione di un paio di decimi di vista rispetto ad una sicura cecità.

Un giorno lessi uno studio del prof. Johnson dell’Università del Missouri del 2016; nell’articolo si utilizzava la stessa terapia con risultati sovrapponibili; tutto questo non nasce per caso, ma dalla considerazione che la levodopa, trasformandosi in dopamina a livello retinico, determina una stimolazione ed una riconnessione tra le cellule ganglionari della retina. Esse permettono la visione e costituiscono il nervo ottico.

Chimica della trasformazione della Levodopa in Dopamina. Nel caso specifico la reazione avviene a livello retinico

Dopamina

Vorrei poi parlare della sindrome di Leber nelle sue varianti.

Nel 1987 visitai  una paziente risultata poi portatrice del gene della Leber trasmesso alle due figlie e due nipoti. La donna, che presentava  un visus di 10/10 bilaterali, nel giro di pochi anni arrivò ad una cecità assoluta.

In quel caso, non riuscendo a capire l’anomalia, pensai si trattasse di una neuropatia ischemica insorta acutamente.

Vent’anni dopo la nipote della stessa paziente, che fino ai 43 anni aveva un ottimo visus, si presentò con una riduzione visiva di 1/20. (conta delle dita a 50cm). Il figlio di questa donna, attualmente sedicenne, è in cura per atrofia ottica di Leber diagnosticata dalla clinica oculistica di Siena dall’età di 6 anni. In entrambi i casi ho eseguito la stessa terapia.

Il figlio è passato da 1-2/10 a 5-6/10.  La madre, dopo 5 mesi di trattamento con levodopa – che si trasforma in dopamina – associato a stimolazione del nervo ottico – e quindi del neurotrasmettitore dopamina stesso – ha visto risalire il visus a 3/10.

Conclusioni

Quanto illustrato fino a questo punto è frutto chiaramente della mia esperienza professionale; i casi che negli anni ho affrontato mi hanno portato a formulare ipotesi cliniche e a sperimentare nuove terapie.

Tutte queste esperienze ci fanno capire che i modelli che ci siamo creati nel corso degli anni sulle atrofie ottiche (anomale) probabilmente vanno riveduti. Sono convinto che molti casi di perdita della vista per sospette atrofie ottiche siano in realtà la conseguenza di mutazioni anomale del DNA; queste possono essere simili ai geni OPA o alle mutazioni tipiche della Leber, ma anche mostrare delle differenze che talvolta le rendono anomale.

Concludo con una domanda che spesso mi pongo: ma esiste la neuropatia ottica ischemica? oppure ci troviamo di fronte ad anomalie genetiche curabili, se riconosciute, ma altrimenti incurabili? Ci auguriamo che siano condotti sempre più studi sperimentali per dare risposte a queste domande.

 


10/Ott/2017

Recenti studi clinici hanno messo in relazione l’utilizzo di levodopa e l’insorgere di degenerazione maculare legata all’età; ciò getta le basi per una sorta di trattamento sperimentale che ritardi l’esordio della malattia in pazienti geneticamente predisposti.

Attualmente nelle maculapatie specie di tipo umido si usano per la terapia anticorpi monoclonali, anti VEGF per via intraoculare.

Questo trattamento, per quanto efficace ha un costo sociale non trascurabile; basti pensare che negli USA il costo ha superato i 2 miliardi di dollari solo nel 2010. I ricercatori pertanto stanno studiando terapie alternative e fra queste l’uso di Levodopa che si lega ad un recettore sull’epitelio pigmentato retinico, un supporto tissutale per la retina neurosensoriale.

I pazienti a cui è prescritta (per altre patologie indviduali) la levodopa si rivelano meno esposti allo sviluppo della degenerazione maculare legata all’età e, anche in coloro che dovessero svilupparla, l’uso della stessa molecola ritarda significamente l’esordio della malattia.

Inoltre la levodopa, anche nei soggetti affetti da parkinson che la assumessero, può prevenire e ritardare la comparsa della maculopatia.

Questi dati sono espressione di uno studio clinico eseguito negli Stati Uniti su un campione di olre 40.000 pazienti suddivisi in gruppi di rilevazione.

Nel  primo gruppo, non trattato con levodopa, l’esordio della patologia di degenerazione maculare senile, nei soggetti predisposti, si è manifestato mediamente intorno a 71,4 anni di età.

Nel secondo gruppo, trattato con levodopa per altre patologia (es. Parkinson), la degenerazione maculare nei soggetti affetti ha un esordio significativamente più ritardato; in media intorno a 79,3 anni di età.

Conclusioni

L’evidenza sperimentale mostra come la molecola L-dopa, unitamente ad un numero elevato del recettore GPR143, ha un’azione protettiva nel cellule ganglionari amacrine; l’ effetto è quello di ritardare la neovascolarizzazione tipica della degenerazione maculare umida fino quasi ad impedirla.

Questi risultati, tra l’altro possono anche suggerire le cause delle differenze razziali legate alla frequenza della maculapatia; nei soggetti che hanno più recettori per la levodopa quindi epitelio retinico pigmentato, si ha una maggior protezione alla neovascolarizzazione.

Ricordiamo inoltre che la levodopa, prodotta a livello retinico si trasforma nella retina in dopamina; questo neurotrasmettitore permette la “comunicazione” tra le cellule ganglionari, che sono le cellule fondamentali per la visione andando poii a costruire le fibre del nervo ottico.

 

approfondimento; Tratto da: “Murrey H. Brillant and others – Mining Retrospective Data for Virtual Prospective Drug Repurposing: L-DOPA and Age-related Macular Degeneration” ; The American Journal of Medicine – 2016


Dr. Carmine Ciccarini

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