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07/Ott/2021

SINDROME DI WOLFRAN E ATROFIA OTTICA

La sindrome di Wolfram, è una malattia genetica rara, che causa diabete mellito, atrofia ottica, sordità e altri disturbi che variano da soggetto a soggetto.

La sindrome colpisce il sistema nervoso centrale; (in particolare il tronco cerebrale), ne sono state descritte due forme genetiche: nella prima forma la mutazione nel gene WFS1 è caratterizzata da diabete mellito ad esordio infantile, che deriva dal controllo improprio del glucosio a causa della mancanza di insulina e da una graduale perdita della vista causata da atrofia ottica associata a sordità; talvolta può provocare diabete insipido, una condizione in cui i reni non possono conservare l’acqua.

Nella seconda mutazione invece la disfunzione del gene WFS2 a cui si associa la sindrome di Leber è seguita da sordità neurosensoriale che colpisce soprattutto le basse frequenze dello spettro udibile.

L’atrofia ottica compare solitamente, dopo che il diabete si è manifestato, di solito in età infantile e comunque entro i 6 anni, intorno all’età di 11 anni; primi segni sono la perdita della visione dei colori e della visione periferica. La condizione peggiora nel corso del tempo e le persone con atrofia ottica perdono completamente la vista entro 8 anni dei primi sintomi. L’aspettativa di vita delle persone affette da questa sindrome è purtroppo piuttosto bassa, all’incirca di 30 anni.

Tuttavia è da segnalare che essendo una malattia genetica i sintomi e le tempistiche possono variare da persona a persona. Sono stati segnalati diversi casi di pazienti colpiti dalla sindrome di Wolfram in età avanzata in cui solo alcuni dei sintomi si sono manifestati; uno di questi è proprio l’atrofia ottica.

immagine fotografica dell’occhio destro paziente, mostra atrofia ottica senza retinopatia diabetica

Non vi è alcun trattamento diretto noto. Gli sforzi attuali si concentrano sulla gestione delle complicanze della sindrome di Wolfram, come il diabete mellito e diabete insipido e su terapie che conservino almeno una residua possibilità di visus. Di recente alcuni ricercatori giapponesi hanno sviluppato una proteina che sembrerebbe rallentare il progredire della malattia.


12/Set/2017

L’atrofia ottica può oggi essere contrastata tramite nuove terapie farmacologiche o tramite elettrostimolazione

Nell’atrofia ottica di Leber, così come nell’atrofia ottica dominante, nella neuropatia ottica ischemica ed in generale in tutte le forme di atrofia del nervo ottico si risconta un danno neuronale. In questa patologia la morte o il danno ai neuroni deriva da una mancanza di energia nelle cellule sotto forma di ATP. (acido nucleico che, come l’ossigeno per i polmoni, costitusce il carburante della cellula neuronale).

Sindrome di Leber
Si noti l’atrofia del nervo ottico in un paziente affetto da sidrome di Leber

Terapie sperimentali

Oggi, visto che la terapia genica è ancora lontana dalle mete prefissate, uno dei pochi farmaci attivi per la cura dell’atrofia ottica è l’Idebenone o Raxone; questa sostanza ripristina la funzione mitocondriale distruggendo i radicali acidi che si formano causando la progressiva atrofia.

E’ ormai dimostrato da ricerche cliniche universitarie che dopo sei mesi di terapia nell’atrofia di Leber, il visus può risalire da 1/20 fino a 1-2/10 nel 30% dei pazienti. Gli effetti indesiderati di questo trattamento sono inoltre modesti; essi vanno dalla tosse, a disturbi gastro-intestinali e, più raramente, alla lombalgia.

Il professor Johnsonn dell’Università del Missouri, ha notato durante la fase di sperimentazione del trattamento, che la Levodopa (farmaco normalmente usato per il morbo di Parkinson) può limitare la perdita visiva nella neuropatia ottica ischemica.

Il 40% dei pazienti così trattati ha un miglioramento entro 3 mesi di trattamento, fino a un  paio di decimi.  Probabilmente la levo-dopamina, convertendosi in dopamina (neuro-trasmettitore retinico per le cellule ganglionari) ha effetti positivi sulla cura della patologia.  La dopamina infatti pare essere prodotta dalle cellule amacrine retiniche; l’effetto di tale sostanza e quello di migliorare la comunicazione tra le cellule nervose.

Atrofia ottica con escavazione del nervo ottico in un caso di glaucoma; si noti la nasalizzazione dei vasi

Associando l’idebenone alla levodopa si potrebbe arrivare ad un ripristino, almeno parziale, delle cellule ganglionari; queste cellule poi contribuiscono a formare il nervo ottico. Ciò permettendo alle cellule retiniche di dialogare tramite il mediatore dopamina.

Quando l’NGF della Montalcini sarà disponibile per via endovitreale, probabilmente la sorte per i pazienti affetti da atrofia ottica sarà decisamente migliore; ci saranno casi, presi tempestivamente, in cui si potrebbe ripristinare un’attività significativa.

Altre tecniche sono attualmente in fase di sperimentazione. La stimolazione elettrica del nervo ottico, a bassa potenza, come già dimostrato all’Università di Tubingen, potrebbe avere effetti positivi sugli scotomi (aree di non visione) migliorando il campo visivo dal 15 al 20%.


11/Lug/2017

L’ipotonia oculare è una condizione che può verificarsi dopo vitrectomia, cataratta interventi anti-glaucomatosi o per cicliti (infiammazioni del corpo ciliare)

Sintomi

Il paziente affetto da ipotonia oculare si presenta alla visita oculistica alcuni giorni dopo aver subito un intervento di microchirurgia oculare lamentando una riduzione visiva, specie al mattino, che a volte tende a migliorare nelle ore serali.

Sulla cornea sono presenti pieghe corneali sottili che possono coinvolgere anche la coroide talvolta fino a un vero distacco di coroide.

Molte frequente nelle trabeculectomie (intervento per la cura del glaucoma) l’ipotonia oculare si presenta con pressione oculare inferiore ai 6/7mmhg (valore normale 12/17 mmhg. Talvolta il tono oculare può scendere al livelli bassissimi tanto da non essere misurabile.

In caso di grave ipotonia si possono verificare lesioni del nervo ottico fino al grado estremo dell’atrofia ottica che potrebbe insorgere a distanza di mesi. Questa condizione è causata dall’incapacità del corpo ciliare di produrre umor acqueo.

Importante per lo specialista è osservare la profondità della camera anteriore; se questa è profonda non vi è fuoriuscita di acqueo dal taglio chirurgico. Occorre inoltre controllarte in midriasi (pupilla dilatata) che non vi sia distacco di coroide e/o di retina ed escludere la presenza di una uveite post chirurgica. Possibile e quindi da valutare anche una congestione del nervo ottico.

Trattamento

Per la cura dell’ipotonia oculare solitamente si associano corticosteroidi come in desametazone; essi limitano la flogosi e riducono la facilità trabecolare al deflusso di umor acqueo.

Talvolta può essere utile per rialzare prontamente la pressione oculare esequire una iniezione di cortisone sottocongiuntivale; a 4/5 mm dal linbus. In questi casi il triamcinolone funziona egregiamente avendo un rilascio prolungato.

Ai cortisonici si associa l’ibopamina in collirio da mettere da 4 fino a 8 gocce die; se dopo alcuni giorni di trattamento non si nota miglioramento associare un farmaco midriatico come il ciclopentolato cloridrato 2 volte al giorno per ottenere dilatazione pupillare ancora più evidente che ostacola il riassorbimento dell’umor acqueo.

Prognosi

Solitamente il quadro si conclude positivamente in 2/8 settimane.


30/Giu/2017

L’atrofia ottica è trasmessa geneticamente e comporta l’atrofia delle cellule ganglionari della retina e di conseguenza porta all’atrofia del nervo ottico.

L’atrofia ottica dominante, o atrofia di Kjer, è una malattia genetica e così come la sindrome si Leber, è progressiva e porta in ambedue gli occhi all’atrofia del nervo ottico.

Nella patologia in questione l’età di esordio è precoce; dall’età prescolare ai 6/7 anni. Il bambino in poco tempo, a volte giorni o settimane, subisce un rapido calo del visus. Di solito i primi ad accorgersi del disagio sono gli insegnanti; spesso il disturbo viene scambiato per deficit di attenzione, dislessia o deficit visus-temporale. In realtà un’attenta anamnesi permette di orientarsi verso l’atrofia ottica dominante perché spesso in famiglia esistono, o sono esistiti, altri casi.

Schema di trasmissione genetica della atrofia ottica dominante

Quello mi sento spesso ripetere è “Avevamo uno zio (nipote, nonno) cieco”. In questa affezione esiste una mutazione del gene OPA1 che codifica una proteina mitocondriale responsabile dei fattori di respirazione cellulare.

Un genitore affetto ha una probabilità del 50% di trasmettere la malattia ai propri figli.

 

Diagnosi

Il bambino affetto arriva alla visita specialistica con i dischi ottici con un visus, spesso differente tra i due occhi, fra 2 e 6/10 anche se ci sono casi più drammatici in cui il visus; probabilmente per un ritardo verso la comprensione del problema, può essere anche molto più compromesso.

Al campo visivo si osserva uno scotoma centrale che spesso si allarga verso la macchia cieca (centro ciecale) o che coinvolge il campo visivo inferiore, come a simulare una sorta di emianopsia altitudinale (mancanza di 1/2 campo visivo in orizzontale).

Al test per la visione cromatica solitamente si evidenziano deficit per la distinzione dell’asse blu/giallo (tritanopia), ma anche di quello rosso/verde (protanopia).

Talvolta possono essere associati anche disturbi dell’udito.

Esami clinici

Il laboratorio di genetica stabilisce il deficit del gene OPA1 per avere la diagnosi definitiva della sidrome.

Altro esame importante è l’esame dei potenziali evocati visivi (PEV) da pattern; (si mette il bambino di fronte ad uno schermo con scacchi bianchi e neri in cui a scatti l’immagine viene invertita mentre degli elettrodi vengono posti nella regione occipitale al di sopra della nuca per monitorare il segnale elettrico che arriva alla corteccia visiva); i risultati nel caso di atrofia ottica sono nulli; (la variazione dell’immagine non viene rilevata) o nei casi di semi-atrofia  si osserva una forte riduzione nell’ampiezza del segnale rilevato.

Un altro esame elettro-fisologico è ERG da pattern (o PERG) nel quale l’elettrodo a foglia dorata è appoggiato direttamente sulla cornea; il segnale rilevato è espressione dello strato retinico interno.

Questa forma ha un’incidenza di 1/50.000; quello che differenza la sindrome di Leber e l’atrofia ottica dominante è che la prima comporta una riduzione visiva in alcune settimane verso i 30 anni o poco prima, mentre la seconda compare in età infantile. Le donne affette da sindrome di Leber possono talvolta manifestare la malattia anche dopo i 40 anni.

Terapia

Un farmaco che può avere un’azione positiva è l’idebenone o raxone; inizialmente utilizzato nella sindrome di Alzheimer, nell’atassia di Frededich e nella distrofia di Duchenne dove non ha ottenuto risultati significativi.

L’azione di questo principio attivo, che agisce come antiossidante della cellula,  è quella di trasportare elettroni per i mitocondri che producono l’ATP (Adenosine Tri-Phosfato) che è la sorgente di energia dei cicli organici della cellula e inibisce la formazione dell’ipeperossido che è un acido di scarto nocivo per la cellula.

Il problema principale dell’idebenone è che viene assorbito enormenente dal fegato; solo l’1% raggiunge la circolazione, per questo occorre usare dosaggi elevati e migliorarne l’assorbimento assumendolo con cibo grasso; personalmente utilizzo preparazioni galeniche magistrali che contengono olio di oliva.

Se vogliamo potenziare ulteriormete l’azione antiossidativa dobbiamo associare l’ubichinone o coenzima Q e l’acido lipoico.

Come terapia nella fase acuta, quando il nervo ottico si presenta con bordi edematosi, è consigliabile ricorrere a cortisonici; spesso questi riducono l’edema papillare.

In conclusione la terapia sopra riportata non ha chiaramente lo scopo di portare a guarigione malattie genetiche rare; l’obiettivo è quello di salvaguardare il più possibile le strutture nervose implicate nella speranza che la ricerca genetica approdi entro tempi ragionevoli all’applicazione clinica.



Dr. Carmine Ciccarini

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